靶向蛋白降解（TPD）商业合作进入爆发期，中国药企能否吸引国际制药巨头？
近年来，生物药突飞猛进，无论是资源的投入、行业的关注，还是产品获批的数量，在创新药领域的占比都与日俱增，而随着技术的革新与突破，传统的小分子药物正在焕发新的潜能。
靶向蛋白降解（Targeted protein degradation, TPD）技术正是开启小分子药物新纪元的希望曙光。
传统的小分子药物仅能够抑制蛋白质的活性，靶向蛋白降解技术则利用人体细胞内存在的两种蛋白降解系统——泛素化-蛋白酶体系统（ubiquitin - proteasome system , UPS）与溶酶体系统——直接精准降解致病蛋白。基于这两种蛋白降解系统，不同的技术路径被开发并助推相关药物研究进入临床，其中PROTAC与分子胶是其中最为“出圈”的两种路径类型。
相对于其他仍处于前期探索阶段的TPD技术路径，PROTAC技术自从2001年耶鲁大学Craig Crews教授及合作者在PNAS上首次提出至今，历经20年的研究沉淀，已从科学创想进入临床验证阶段。
一方面，PROTAC分子可靶向许多传统认为“不可成药”的靶点，扩展小分子药物治疗的想象版图；另一方面，PROTAC分子还具备如高活性、高选择性、催化性、靶点蛋白无需活性位点等独特优势，以及解决药物耐药性问题的潜力。
这些令人眼前一亮的独特优势让PROTAC从学界脱颖而出，在资本市场与商业合作授权领域收获一致青睐。
依靠PROTAC技术起家的新兴biotech企业如Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera、Nurix等公司，凭借尚处临床阶段的PROTAC在研产品，不仅陆续斩获100~200亿不等的市值，更接连与各大制药巨头达成“天价”合作。根据公开资料整理，2015年至今，国际制药巨头相继重资入局TPD领域，与各TPD公司的合作金额总计已逾300亿美元。跨国制药企业频频出手，TPD相关的各类交易更是在去年2021年开始呈现全量爆发，2021年至今MNC在TPD领域达成的合作项目数量超过了从2015年至2021年间的数量总和，几乎平均每月都有一起合作达成。
在2015年至今的37起相关合作交易中，PROTAC相关的有19项，占比超过50%，这一现象在一定程度上体现出行业对PROTAC技术发展阶段的判断——PROTAC技术作为TPD领域的先头兵，可能即将进入黄金时代。
虽然目前全球尚无PROTAC药物上市，但随着ARV-110、ARV-471、KT-474等一系列化合物临床数据的披露，PROTAC药物的有效性和安全性已在临床研究中得到验证。根据药渡数据，当前已有近20个PAOTAC药物进入临床，探索用于前列腺癌、B细胞淋巴瘤、乳腺癌等疾病的治疗。其中，进展最快的是Arvinas的ARV-110和ARV-471以及C4 Therapeutics的CFT-8634，均处于临床Ⅱ期。ARV-110靶向雄激素受体（AR），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌；ARV-471靶向雌激素受体（ER），用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/ HER2阴性乳腺癌；CFT-8634靶向BRD9，用于治疗滑膜肉瘤。
国内市场方面，约有20余家企业、高校正在开发PROTAC技术，近半国内企业18年前后进入赛道，其中今年4月登陆科创板的海创药业被认为是“中国PROTAC技术股”的代表之一。据相关媒体报道及信息披露，海创药业自2016年就开始布局PROTAC技术，是国内第一批开展相关技术探索的企业，其自主研发的治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的HP518也是中国首个进入临床阶段的AR PROTAC在研药物，具有成为前列腺癌早期疗法Best-in-class药物的潜力。
根据公司招股书披露，HP518临床前研究结果显示其在细胞中降解AR的活性高，DC50达到pmol级。在前列腺癌小鼠模型中，0.3 mg/kg每天灌胃一次即观察到明显的抗肿瘤效果，具有良好的口服生物利用度和抗肿瘤活性。进一步地，HP518的体外生物活性、药效与Arvinas的ARV-110相当，但没有ARV-110与他汀类药物相互作用的问题（如图）。因此，预计HP518具有更好的安全性、更广的患者人群和适用范围。HP518已于2021年10月获批在澳大利亚开展临床Ⅰ期试验，并于2022年1月完成首例患者入组。
根据蛋壳研究院最近发布的研报，“拥有自己的药物开发平台，可系统性的筛选和合成化合物”是TPD领域头部公司的一项重要素质。
以海创药业为例，根据公开信息披露及此前媒体采访，其已经自建了“PROTAC靶向蛋白降解技术平台”，在解决PROTAC分子“化合物稳定性”、“口服生物利用度”、CMC研发方面积累丰富经验，搭建从药物化学、化合物筛选，到工艺合成及制剂研究全链条PROTAC研发体系，可持续推进更多PROTAC分子进入临床。
除已进入临床I期的HP518之外，海创药业PROTAC产品管线还在不断扩充中，靶点布局覆盖耐药性前列腺癌和其他多种癌症的关键靶点，如针对AR-sv的第二代AR PROTAC产品HC-X029、针对SHP2的PROTAC产品HC-X035等。基于现有研究能力及在研药物，海创药业正在探索国际合作。
除海创药业之外，国内药企还有海思科和百济神州的口服BTK PROTAC、开拓药业的外用AR PROTAC也已进入临床I期，据蛋壳研究院分析预测，全球PROTAC在研药物将在2022、2023年进入临床关键期，首批药物的临床结果将不仅决定着一众企业的生死存亡，更将对TPD领域的未来产生深远影响。TPD领域未来如何，让我们拭目以待！ 返回搜狐，查看更多
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