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免疫系统是怎样产生抗体库的呢?

众所周知,抗体是由免疫系统中B细胞产生的,并通过基因重组实现大量产生,可以达到1011种。但是,科学家还不了解这些免疫球蛋白(抗体)基因片段是怎样在B细胞的细胞核中进行三维重组的,也就是说B细胞产生功能性的机制还不明确。
 
奇亿娱乐近期,Nature发表了一篇题为“Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion”的文章,研究人员发现了一种新的分子机制,转录因子Pax5通过黏连蛋白介导的环挤压,增强免疫球蛋白基因片段的作用,造成B细胞的整个基因组的重排,保证抗体多样性。
 
B细胞是机体免疫系统的主要构成部分,起源于骨髓,可以在血液中循环。B细胞负责产生抗体。当机体在抵御外来入侵者时,比如新冠病毒这些病毒或其他细菌、支原体,会有多种防御机制。其中B细胞产生高特异性的抗体是重要“武器”。B细胞产生的抗体甚至能够提供终身保护,使机体免受感染性病原体的侵害。
 
抗体是一类分子量较大的免疫球蛋白。抗体识别抗原的部位主要为可变区,由V、D和J基因片段组成。在B细胞发育过程中通过随机重组的方式进行组合,可以产生无数的抗体。在本次研究中,通过转基因小鼠发现黏连蛋白介导的染色质环挤压发生在发育中的B细胞上。通过倒置Igh VH、CBEs等基因证明会影响基因组重排,甚至不发生重排。研究确定该位点跨越了一个长2.8Mb的DNA区域,B细胞中存在较长的环状结构,这与组装和压缩基因组有关。环状结构的长度取决于作为环挤压因子发挥作用的黏连蛋白。只要黏连蛋白驻留在染色质上,它就会不断地挤压染色质环,直到通过黏连蛋白释放因子Wapl将黏连蛋白从染色质中移除而主动停止这一过程。
 
因此,WapI是数量决定着黏连蛋白在染色质上的停留时间,进而决定B细胞中染色质环状结构的长度。在本文中发现Pax5抑制Wapl基因,降低发育中B细胞的Wapl蛋白数量,导致整个免疫球蛋白基因位点的染色质环状结构超长,从而使得所有V基因片段参与V(D)J重组。因此,发育中B细胞的整个基因组中的染色质环也发生扩大,这表明整个染色体结构发生了改变,以确保可以产生多样化的抗体库来对抗所有可能的感染。
 
随着B细胞产生抗体机制的深入研究,将会加大抗体药物的开发的多样性。但是抗体药物最难避免的就是产生一定的免疫原性,导致药效的降低,或者引发严重的不良反应。在药物研发过程中,就有药物因为免疫原性强,影响药代动力学和药效,而被迫在临床Ⅲ期终止研发,带来严重的经济损失。因此,在临床前或临床研究中,需要选择合适的抗药抗体进行免疫原分析,目前一般选择特异的中和或非中和抗独特型抗体。
 
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